Projekt TOXIKON je internetovým přehledem toxikologie.

Informace zde uvedené pocházejí od českých i zahraničních kapacit na různé oblasti toxikologie.

Doufáme, že i Vy zde naleznete informace které hledáte.

 

Streptococcus pyogenes

zdroje informací

Je to beta hemolytický streptokok, patří do skupiny A podle stěnového antigenu, který obsahuje N acetylglukosamin a ramnózu.

Je primárně patogenní pro člověka a člověk je jediným přirozeným zdrojem infekce. Infekce vyvolané S. pyogenes se vyskytují po celém světě, v mírném pásmu převažují infekce respiračního traktu. v teplých oblastech jsou častější infekce kožní. S. pyogenes je původcem laryngitid, spály, infekcí kůže a podkoží (pyoderma, erysipel), systémových infekcí, streptokokového toxického šoku a postreptokokových následků.

morfologie

Jde o grampozitivní koky. V patologickém materiálu a v mladých kulturách v tekutých půdách zůstávají seřazeny do řetízků složených z několika až několika desítek jedinců, velmi dlouhé řetízky se tvoří po delší inkubaci v tekuté půdě.

kultivace

S. pyogenes patří mezi růstově náročné bakterie, roste na komplexních kultivačních půdách. Pro záchyt se užívá krevní agar s beraní krví, přítomnost CO2 růst podporuje. Tvoří drobné kolonie (v průměru 1-2 mm) poněkud odlišného vzhledu podle disociačních fází. V mukoidní fázi vznikají kolonie několik mm v průměru s nápadně hlenovitým povrchem, bakterie v této fázi tvoří pouzdro. Kolonie jsou obklopeny širokou zónou úplné hemolýzy.

biochemické vlastnosti

S. pyogenes je homofermentativní z glukózy tvoří kyselinu mléčnou, netvoří katalázu, produkuje acetoin z glukózy, amoniak z argininu a hydrolyzuje hipurát a eskulin. Nefermentuje na rozdíl od ostatních pyogenních streptokoků ribózu.

antigenní struktura a faktory patogenity vázané na buňku

Antigenní struktura bakteriální buňky S. pyogenes byla velmi podrobně studována ve snaze najít struktury důležité pro patogenitu, a to zejména pro vznik imunopatologických následků streptokokových nákaz. Druh S. pyogenes je charakterizován stěnovým polysacharidovým antigenem skupiny A. Přítomnost tohoto antigenu může být využita i v rychlé diagnostice onemocnění, aniž by bylo nutné původce kultivovat. Antigen se po extrakci z vyšetřovaného materiálu prokazuje latexaglutinací nebo metodou ELISA. Protilátky proti tomuto antigenu také zkříženě reagují s glykoproteinem srdečních chlopní. Komplex peptidoglykanu s polysacharidovým antigenem dlouho v organismu persistuje.

PEPTIDOGLYKAN

Se podílí na rigiditě stěny. Byla u něho in vitro prokázána přímá cytotoxicita pro savčí buňky. Má biologické vlastnosti podobné endotoxinu gramnegativních bakterií (pyrogenita, Schwartzmanova lokální reakce, nespecifická rezistence k infekci).

U S. pyogenes se prokazují proteinové antigeny, a to antigen M, T a R. Bílkovinné antigeny se využívají k poddruhové identifikaci. Pro předběžné zařazení antigeny T a R, pro typizaci antigen M a tzv. SOF (sérum opacitní faktor).

M PROTEIN 

Tento protein má fibrilární strukturu, ční z povrchu buňky ven, proniká pouzdrem a je kotven v buněčné membráně. Je známo více než 80 antigenních specifit M proteinu. Jednotlivé apcifity se liší strukturou koncové hypervariabilní části, hlubší struktura je společná.

M protein je hlavním antigenem určujícím virulenci kmenů S. pyogenes. Kmeny bez M proteinu jsou nevirulentní. M protein umožňuje adhezi bakterie na povrch sliznic a po průniku chrání bakterii před fagocytózou. U některých typů M proteinu byla prokázána podobnost antigenní struktury s determinantami bazální membrány lidských ledvinných glomerulů (nefritogenní typy 2, 6, 12, 49, 55, 77, 60). Typy, které se izolují v souvislosti se vznikem reumatické horečky, se označují jako reumatogenní (1, 3, 5, 14, 18, 19, 24). Protilátky proti M proteinu jsou protektivní a typově specificky chrání před reinfekcí stejným typem. M protein je tvořen také L formami streptokoků.

Další informace o M proteinu naleznete v části věnované superantigenům.

KYSELINA LIPOTEICHOOVÁ 

Spolu s M proteinem se podílí na adherenci. Proti lipoteichoové kyselině se tvoří protilátky, které mohou zkříženě reagovat s podobnými chemickými strukturami buněčných membrán eukaryotických buněk i s kardiolipinem. Protilátky proti lipoteichoové kyselině blokují adhezi streptokoků k buňkám ústní sliznice.

CYTOPLAZMATICKA MEMBRÁNA

Obsahuje řadu antigenních determinant, které jsou analogické komponentám srdeční tkáně a chlopní.

F PROTEIN

Tento protein je nositelem receptoru pro fibronektin, který je součásti povrchu eukaryotických buněk. Je pravděpodobné, že se podílí na vazbě streptokoků na epiteliální buňky faryngu a kůže.

BAKTERIÁLNÍ POUZDRO

Bakteriální pouzdro streptokoků je tvořeno kyselinou hyaluronovou, je pro člověka neantigenní. Chrání bakterii před fagocytózou, nicméně více se v tomto směru uplatňuje M protein.

extracelulární produkty významné pro patogenitu

ERYTROGENNI (PYROGENNI) TOXINY

S. pyogenes může tvořit pyrogenní toxiny několika typů o malé molekulové hmotnosti ( 13000-25000). Produkce toxinů typu A a C je vázána na lyzogenní konverzi, tj. informace (gen) je do buňky přinášena prostřednictvím DNA temperovaného bakteriofága. Gen pro toxin typu B je přítomen ve všech buňkách. Gen pro typ A je vázán zejména na M 1 a M3 typ S. pyogenes. Pyrogenní toxin je spojován se vznikem spálového exantému, i když mechanismus jeho vzniku nebyl přesně analyzován. Ze starších pozorování bylo známo, že u vnímavého jedince (který neměl protilátky proti erytrogennímu toxinu) je možno intradermální aplikací erytrogenního toxinu vyvolat lokální reakci (erytém-Dickova zkouška). Naopak podání protilátky do místa se spálovým exantémem vede k vyblednutí (Schulz-Charltonova reakce). Tyto reakce podporují představu, že na vzniku spálového exantému se podílí přímé působení toxinu (na kapiláry). Vedle tohoto přímého účinku se pravděpodobně na vzniku exantému podílí lokální projevy přecitlivělosti oddáleného typu.

V poslední době jsou studovány streptokokové pyrogenní toxiny v souvislosti s projevy toxického šoku. Pyrogenní toxiny patří mezi superantigeny, tj. mohou interagovat přímo s V B (nebo V y) části receptoru na T lymfocytech a obejít vazbu na specifické vazebné místo receptoru a současně na část molekuly MHC 11 (vně vazebného místa pro antigen).

Biologické vlastnosti superantigenu jsou zejména:

  1. pyrogenita,
  2. uvolňování cytokinů z cílových buněk (II 1, II2, II 4, II 6, II 8, II 10, TNF alfa, beta) a dalších zánětlivých mediátorů (leukotrienů),
  3. zvýšená citlivost k endotoxinu, 
  4. suprese tvorby protilátek, 
  5. indukce tolerance, alergie, apoptózy a delece repertoiru T lymfocytů. Geny pro jejich tvorbu a genové produkty jsou podobné superantigenům Staphylococcus aureus (TSST-1 a enterotoxiny). (Pyrogenní toxiny nejsou jedinými produkty s vlastnostmi superantigenu, tato aktivita byla popsána i u M proteinu a dalšího proteinu S. pyogenes).

STREPTOLYSIN O 

Patří do rodiny oxigenlabilních hemolysinů, je účinný pouze v redukované formě, je aktivován sulfhydrylovými skupinami. Oxidovaná forma se neváže na buněčný povrch. Nevyvolává intravaskulární hemolýzu, neboť jeho aktivita je v plazmě blokována. Váže se v aktivované formě na cholesterol v buněčné membráně, a to erytrocytů, leukocytů, krevních destiček, ale i jiných buněk, destruuje cytoplazmatickou membránu a buňky usmrcuje. Má kardiotoxické vlastnosti, pokusná zvířata po intravenózním podání končí smrti. Je antigenní, tvoří se proti němu protilátky. Komplexy O streptolysinu s protilátkou je možno prokázat v srdcí při reumatické horečce. Stanovení koncentrace antistreptolysinu patří k důležitým nepřímým diagnostickým metodám.

STREPTOLYSIN S

Vyvolává na krevním agaru zónu úplné hemolýzy. Je pravděpodobně složen z aktivní komponenty a přirozeného nosiče v cytoplazmatické membráně. Je neantigenní. Působí poruchy permeability membrán, v buňkách atakuje intracelulární organely (mitochondrie).

HYALURONIDAZA 

Usnadňuje pronikání streptokoků v tkáni štěpením mezibuněčného tmelu. Je schopna štěpit i kyselinu hyaluronovou streptokokového pouzdra. Je antigenní.

STREPTOKINAZY (A a B) 

Jsou aktivátory fibrinolytického systému. Jejich účinkem vzniká z plasminogenu plasmin. Aktivovaný enzym působí na komplementový systém, uvolňuje chemotaktické faktory, zvyšuje permeabilitu a aktivuje kininové systémy (napomáhají šíření streptokoka v zánětlivé tkáni). Využívají se terapeuticky pro rozpouštění krevních sraženin (u srdečního infarktu, venózních trombóz).

DEOXIRIBONUKLEAZA 

Depolymerizuje deoxyribonukleovou kyselinu uvolněnou z rozpadlých buněk, zejména leukocytů. Neporušené buňky neatakuje. Jsou známy 4 antigenní typy, nejčastější je typ B. Průkaz protilátek proti deoxyribonukleáze B patři do nepřímé diagnostiky.

PROTEINÁZY 

Štěpí in vitro bt1koviny. Působí synergicky se streptolysinem O. V pokuse vyvolávají ohraničené nekrózy v srdci, tvorbu verukózních změn na chlopních a vznik granulomatózních reakcí s obrovskými buňkami. Jsou antigenní, protilátky neutralizují jejich enzymovou aktivitu. In vitro štěpí vlastní streptokokové bílkoviny (včetně M proteinu).

SERUMOPACITNÍ FAKTOR

má blízký vztah k M proteinu. Jeho průkaz je součástí typizace spolu s M antigenem. Není to extracelulární produkt.

Biologicky aktivních produktů a komponent byla prokázána celá řada, jsou známy jejich účinky v experimentu, ale jejich konkrétní podíl v patogeneze lidských onemocnění není dosud podrobně prostudován. Nepochybně však je virulence určována hlavně proteinem, pyrogenními toxiny a lipoteichoovou kyselinou.

onemocnění

Bezpříznakové nosičství u dětí a mladých dospělých je časté, zpravidla však přechodné, dlouhodobá kolonizace je částečně limitována produkcí protilátek proti M proteinu (přítomnost typově specifické protilátky nevede ihned k eliminaci streptokoka) a omezována normální flórou, zejména viridujícími a gamma streptokoky (kompetice o receptory, produkce bakteriocinů). Onemocnění vzniká při infekci kmenem, proti němuž nemá hostitel protilátky. Faktory patogenity, v první řadě M protein, ale také lipoteichoové kyseliny a F protein umožní streptokokům adhezi na buněčné povrchy. Tento krok je významný u streptokokových laryngitid. Při průniku streptokoka do tkáně se uplatňují antifagocytární vlastnosti pouzdra a M proteinu, k šíření přispívají streptokokové exoenzymy (streptokináza. hyaluronidáza). Zánětlivá odpověď je místní a v regionálních uzlinách. Pokud infikující kmen je producentem erytrogenního toxinu a hostitel proti jeho antigenu nemá protilátky, může vzniknout spála se svým typickým exantémem.

Mezi hnisavé formy streptokokových nákaz patří různé formy pyodermií, impetigo, erysipel. V poslední době se znovu objevují invazivní typy onemocnění, jejichž vznik je patrně spojen s. dlouhodobým posunem ve výskytu M typu (shift k M 1, M3, M 18) a kmenů s vyšší virulencí. Pokud hostitel nemá specifickou imunitu proti danému typu M proteinu, je dán předpoklad k množení streptokoků a produkci jeho toxinů a enzymů. Produkce pyrogenního toxinu (především typu A a B), pokud není neutralizován protilátkou, vede k uvolnění lymfokinů a cytokinů z imunocytů, jejichž působení spolu s dalšími produkty streptokoka může vést jednak k prohloubení zánětu a rychlému šíření infekce s rozpadem tkáně, jednak k příznakům toxického šoku s hypotenzí a multiorgánovým selháním.

Se streptokokovými nákazami jsou spojena onemocnění označovaná jako sterilní následky. Jejich vznik je v příčinné souvislosti s infekcí S. pyogenes, ale v patologických změnách už streptokok není přítomen. Sterilní následky tvoří 3 samostatné jednotky, revmatická horečka, postreptokoková glomerulonefritida a chorea minor. Patogeneze je složitá, nejpravděpodobněji se na ní podílejí 1.) přímé účinky streptokokových produktů (streptolysin O a S, streptokináza), 2.) antigenní podobnost buněčných složek S. pyogenes s tkáněmi hostitele (zejména myokardu a srdečních chlopní), 3.) imunologické mechanismy (ukládání komplexů antigenu a protilátky, buněčná přecitlivělost, streptokokovými antigeny navozená autoimunita).

Pro rozvoj reumatické horečky jsou dány i genetické předpoklady, mezi něž patří defekty lokální imunity, větší prostupnost tkání pro cytotoxiny a stěnové komponenty a poruchy degradace streptokokových složek. Mezi akutní fází infekce a rozvojem sterilních následků probíhá fáze latence. Vztah mezi typem M proteinu a sterilními následky je zmíněn shora. Postreptokokové následky jsou spojeny s dlouhodobou perzistencí streptokokových antigenů zejména u neléčených infekcí. Imunologickou hypotézu vzniku sterilních následků podporují serologické nálezy protilátek proti některým streptokokovým antigenům (SLO, deoxiribonukleáza aj.).

terapie

S. pyogenes je citlivý na penicilin. K selhání terapie penicilinem dochází zejména tam, kde množení bakterie je zpomaleno (při snaze antibiotik dosáhnout eradikace nosičství). Důsledná a dostatečně dlouhodobá terapie akutních infekcí, zejména faryngitid, je nutná pro prevenci sterilních následků. Alternativní antibiotická léčba je nutná u nemocných s přecitlivělostí k penicilinu. Pak se u citlivých kmenů užívá erytromycin nebo tetracyklin. Klindamycin se doporučuje při léčbě syndromu toxického šoku spolu s terapií protišokovou, u těžkých invazivních forem s nekrózou měkkých tkání až nekrotizující fasciitidou je nutná také intervence chirurga.

imunita

Nejvýrazněji se v imunitě proti streptokokovým nákazám uplatňuje typově specifická protilátková odpověď proti M typům proteinu. Opakované infekce jsou spojeny s nákazou jiným typem, než proti kterému má hostitel protilátky. Protilátky proti pyrogenním toxinům neutralizují jejich účinky, chrání před vznikem spálového exantému a proti syndromu toxického šoku, jsou rovněž specifické.

prevence

Specifická prevence aktivní imunizací se dosud neprovádí. Při riziku vzniku reumatické horečky (eventuelně její recidivy) se doporučuje preventivní podávání penicilinu.

Pro očkovací látku se předpokládá využití M proteinu. Vakcína by musela být polyvalentní tj. obsahovat typy, které jsou v dané oblasti prevalentní (s možností reagovat na směnu, typů). Pro nízkou imunogennost M proteinu by bylo nutno užít vysokých dávek antigenů s přidáním adjuvans. Vlastnosti M proteinu (navození časné a pozdní přecitlivělosti, podobnost s hostitelskými antigeny) vyhlídky očkovací látky snižují.