bakteriální superantigeny

V poslední době byla rozpoznána jako samostatná skupina toxinů, které se pro svůj nestandardní způsob interakce s buňkami imunitního systému označují jako superantigeny. Patří sem solubilní bakteriální antigeny, a to zejména enterotoxiny a toxin toxického šoku Staphylococcus aureus, pyrogenní toxiny a další toxiny bez označení, tvořené Streptococcus pyogenes, superantigeny mykoplazmat, pseudomonád a enterotoxin Clostridium perfringens. Do této skupiny patří některé antigeny vázané na bakteriální buňku: aktivita superantigenu byla zjištěna u M proteinu Streptococcus pyogenes, komponenta Mycobacterium tuberculosis, Yersinia enterocolitica a Yersinia pseudotuberculosis. (Vedle bakteriálních superantigenů jsou známy obdobné aktivity některých proteinů virových). Solubilní bakteriální superantigeny jsou aminokyselinové řetězce o molekulové hmotnosti 22-28 kDa, mají obdobné uspořádání a rovněž geny, které je kódují, jsou velmi podobné.

Superantigeny jsou definovány jako antigeny, které nevyžadují pro svou interakci s imunitním systémem zpracování antigen prezentujícími buňkami. Superantigeny jsou schopny se vázat na receptory T lymfocytů v oblasti V beta domény receptoru na T lymfocytech (TcR) a vázat se na beta2-doménu MHC II makrofágu. Počet T lymfocytů, s nimiž mohou superantigeny přímo interagovat, je podstatné vyšší než v případě konvenčních antigenů. počet dosahuje asi 20-25% T lymfocytů. Po vazbě indukují celkovou obrannou reakci účinně a v širokém spektru. Superantigeny působí polyklonální aktivaci, indukují cytotoxickou aktivitu a reagují rovněž s receptorem pro antigen na membráně lymfocytů.

Hlavním projevem aktivity superantigenů je jejich imunomodulační účinek, jehož kvalita a rozměr jsou určovány nejen množstvím superantigenu, ale také časovým vztahem k ovlivňovanému antigenu. Z pokusů je zřejmé, že protilátková odpověď je potlačována superantigenem, pokud jeho podání předchází aplikaci antigenu, naopak protilátková odpověď je stimulována, pokud je superantigen podán následné po antigenu.

V klinickém obraze je možné sledovat zvýšené počty buněk vzniklých proliferací iniciovanou superantigenem (zvýšený počet T lymfocytů s beta2 doménou) a zvýšené množství CD4, CD8 a B lymfocytů, makrofágů, NK buněk. Současně se prokazuje uvolňování cytokinů, zejména TNF, II1, II2, II4, II10.

S touto aktivitou se spojuje také spoluúčast superantigenů na vzniku autoimunních chorob, eventuálně i vznik energie proti některým antigenům v důsledku delece klonu.

Vazba superantigenu v oblasti MHC II na makrofázích a žírných buňkách se projevuje uvolňováním solubilních mediátorů, interleukinu 1, TNF, leukotrienů (pyrogenní reakce, ztráta váhy, somnolence), interleukinu 2, gemma interferonu.

Superantigeny prokazatelně zvyšují citlivost k účinku endotoxinu gramnegativních bakterií, což může být velmi závažné při simultánní infekci bakterií tvořící superantigen a bakterií uvolňující endotoxin.

Některé bakteriální superantigeny byly již dříve rozpoznány jako původci charakteristických klinických příznaků. Tak například stafylokokově enterotoxiny jsou velmi důležitou příčinou tzv. otravy z potravin. Tyto bakteriální produkty vyvolávají stafylokokovou enterotoxikózu po požití preformovaných enterotoxinů přímo v potravě; po krátké inkubaci je nemocný postižen zvracením a průjmy, onemocnění má dobrou prognózu.

Zvláštní postavení mezi superantigeny mají ty, které tvoří Streptococcus pyogenes. Tento bakteriální druh může tvořit solubilní superantigeny a superantigeny vázané na buňku. Solubilní superantigeny byly označovány jako erytrogenní toxin pro svůj vztah ke vzniku spálového exantému, později byly pojmenovány jako pyrogenní toxiny pro svůj nejvýraznější efekt (horečka). Účinky pyrogenních toxinů jsou zcela podobné účinku stafylokokového toxinu toxického šoku. Význam na buňku navázaného superantigenu (M proteinu) pro patogenitu Streptococcus pyogenes je mnohočetný, ale v souvislosti s aktivitou superantigenu je třeba zmínit to, že se chová jako antigenní mimikry (zvláště MS) a bylo zjištěno, že v oblasti aminokyselin 84-197 jsou segmenty analogické jako v myosinu, synovii a chrupavce. Tak může dojít k autoimunní reakci nastartované infekcí streptokokem a příslušným M proteinem.

Tato reakce ovšem je vázána na určité genetické dispozice, výskyt je spojován s HLA DR4 a DR2.

Superantigeny jsou také spojovány s reumatoidní artritidou (nesměšovat s reumatickou horečkou! ), v jejíž patogenezí se uplatňují autoprotilátky a cytokiny. Zdá se pravděpodobné, že zvýšený počet T lymfocytů v kloubní výstelce je důsledkem aktivace superantigenem. Reumatoidní artritida se spojuje s infekcí streptokoky, ale také Yersinia enterocolitica, Y. pseudotuberculosis.

Toxické bakteriální proteiny jsou bílkoviny, které nesou celou řadu antigenních determinant, pro něž se tvoří v hostitelském organismu specifické antitoxické protilátky. Některé z nich mají schopnost bez účasti dalších mechanizmů biologickou aktivitu toxinů blokovat. Takové protilátky jsou neutralizační, jejich význam byl prokázán jak v léčbě toxikóz, tak i v předcházení takovým onemocněním. Neutralizační protilátky zcela blokují toxickou aktivitu volného toxinu, nejsou schopny toxin z vazby na receptor vyvázat. Neutralizační schopnost protilátky je určována jeho asociační konstantou (aviditou), pevně vázaný komplex toxinu s protilátkou ztrácí toxicitu. Neutralizační schopnost mají protilátky proti vazebným fragmentům toxinové molekuly (proti B fragmentům). Množství antitoxinu se vyjadřuje v antitoxických jednotkách (Unitas Antitoxica UA), které byly definovány jako takové množství protilátky, které neutralizuje dohodnuté množství toxinu.

U všech důležitých toxinů jsou k dispozici mezinárodně kontrolované standardy antitoxických protilátek. Pro klinické ulití (pro léčbu a prevenci) se vyrábějí antitoxické protilátky purifikací ze sér hyperimunizovaných zvířat a dárců. Ulití purifikovaných protilátek a protilátek od lidských dárců podstatné omezuje rizika při aplikaci. Vyrábějí se protilátky proti toxinu difterickému, tetanickému, toxinům botulinickým i histotoxických klostridií.

Důležitou vlastnosti toxinů je možnost jejich transformace v toxoid. Toxoid je molekula toxinu, která ztratila svou toxicitu, ale její antigenní vlastnosti jsou zachovány. Toxoid vzniká spontánně, anebo je možné změnit strukturu výchozí molekuly chemicky (např. působením formolu). V současné době se studuje možnost využití genového inženýrství pro přípravu toxoidů a jejich praktické využití v aktivní imunizaci: ukázalo se, že záměna jen minimálního počtu aminokyselin může vést ke ztrátě toxicity. Takto připravené toxoidy jsou více imunogenní než dosud užívané, protože je zachováno terciární uspořádání antigenních determinant.

Toxoid stimuluje tvorbu antitoxických protilátek, je proto s úspěchem využíván k aktivní imunizaci a specifické prevenci, zejména záškrtu a tetanu.